Dodávanie liekov je o zlepšení účinnosti a bezpečnosti terapeutík tým, že sa dostane správna dávka správneho lieku na správne miesto v správnom čase a v správnom čase. Prístupy k podávaniu liekov existujú už mnoho stoviek rokov; Egyptskí lekári vytvorili perorálne tablety a masti a lekári začali používať intravenózne podávanie po prvom opísaní obehového systému v roku 1657. Technológie riadeného uvoľňovania sa datujú do polovice-1900 rokov. [1]
Výhody používania systému podávania liekov zahŕňajú: [1, 2]
• dodanie na dlhé obdobia
• väčšie pohodlie pacienta
• dodávanie liekov inak ťažko formulovateľných, ako sú veľké biomolekuly, lieky zle rozpustné vo vode alebo lieky s úzkym terapeutickým oknom
• dodávanie liečiv cez fyziologické bariéry, napríklad cez kožu, hematoencefalickú bariéru a hematoencefalickú bariéru
• lokalizované podávanie znižuje systémovú toxicitu a umožňuje nižšie dávky liekov.
Výzvy, ktorým vývoj podávania liekov čelí, zahŕňajú: [1-3]
• začlenenie a riadenie komplexných dávkovacích plánov alebo personalizovaného dávkovania do aplikačného systému
• riešenie premenlivých liekových odpovedí vyvolaných periodickými biologickými fluktuáciami
• podávanie režimov s viacerými liekmi
• udržiavanie liekov stabilných počas držania v aplikačnom systéme.
Systémy podávania liekov siahajú od gélov a náplastí, cez mikroguľôčky a nanočastice až po zložité zariadenia, ako sú externé alebo implantované pumpy a mikroelektromechanické systémy (MEMS).
Úvod do mikroelektromechanických systémov
MEMS sú malé integrované zariadenia, ktoré kombinujú elektrické a mechanické komponenty a umožnili ich pokroky v mikrofluidike a miniaturizácii elektroniky. Tie siahajú od jednoduchých systémov bez pohyblivých častí až po veľmi zložité systémy. MEMS môžu byť vyrobené asepticky s použitím biokompatibilných materiálov a môžu byť hermeticky uzavreté. MEMS liekdoručeniezariadenia vo všeobecnosti pozostávajú z troch komponentov: komory na liečivo, mechanizmu na uvoľňovanie liečiva a obalu a môžu zahŕňať senzory, kanály, pumpy, ventily, ihly, membrány a jeden alebo viac zásobníkov liečiva. [1-5]
Zariadenia MEMS môžu byť implantovateľné alebo nositeľné a majú uplatnenie pri chronických a dlhodobých ochoreniach. Môžu dodávať lieky na konkrétne miesta a niektoré môžu dodávať viac ako jeden liek. Tí, ktorí majú integrované senzory, môžu prispôsobiť rýchlosť podávania potrebám pacienta na základe detekcie vitálnych znakov alebo biomarkerov. [1, 5, 6]
MEMS sú malé a ľahké a možno ich ľahko integrovať do elektrických a elektronických obvodov. Zariadenia MEMS môžu byť napájané alebo bez napájania. Napájané MEMS majú nízku spotrebu energie a môžu byť samonapájacie. Zariadenia MEMS však majú množstvo nevýhod. Môžu byť krehké a môžu zlyhať v dôsledku kontaminácie, únavy, trenia alebo opotrebovania. [5]
Podávanie liečiva MEMS bez pohonu
Nenapájané zariadenia MEMS môžu byť menšie ako napájané zariadenia, pretože nepotrebujú napájanie. Ich rýchlosť podávania môže byť modifikovaná použitím rôznych materiálov alebo liekovej formulácie a environmentálnymi vlastnosťami v mieste podávania. Môžu však mať nízku rýchlosť uvoľňovania a len pomaly reagujú na vonkajšie podnety. Po podaní sa rýchlosť podávania vo všeobecnosti nemôže zmeniť ani zastaviť. Prístupy bez pohonu zahŕňajú pasívne difúzne zariadenia, osmotický tlak, hydrogély a mikroihly. [1]
Poháňané podávanie liekov MEMS
Zariadenia MEMS s napájaním sú zložitejšie a často sú väčšie ako zariadenia bez napájania, ale majú vyššiu rýchlosť uvoľnenia, rýchlejšie odozvy a možno ich ovládať externe. Mikročerpadlá môžu byť elektromagnetické, piezoelektrické, elektrostatické, termopneumatické, bimetalické, elektrochemické alebo môžu okrem iných prístupov využívať zliatinu tepelnej/tvarovej pamäte. [1]
Poháňané zariadenia na podávanie liekov umožňujú lekárom presne prispôsobiť podávanie liekov prostredníctvom monitorovania v reálnom čase a fyzických senzorov. Napríklad externý pankreas kombinujúci inzulínovú pumpu s kontinuálnym monitorovaním glukózy je možné naprogramovať a monitorovať externe cez smartfón alebo tablet. [1]
Aplikácie MEMS: Dodávanie liekov do mozgu
Vývoj účinnej liečby porúch centrálneho nervového systému, vrátane neurodegeneratívnych porúch, mŕtvice a rakoviny mozgu, sa spolieha na dodávanie liekov do mozgu. Mozog je však veľmi účinne chránený hematoencefalickou bariérou, hematoencefalickou bariérou a arachnoidnou bariérou a ich prekonanie je výzvou. Potenciálne riešenie ponúkajú MEMS systémy, ktoré sú dostatočne malé na to, aby sa dali implantovať, možno ich externe ovládať s veľkou presnosťou a môžu dodávať jeden alebo viac liekov. [7, 8]
Potenciálne prístupy na dodávanie lieku MEMS do mozgu zahŕňajú bezdrôtovo riadenú elektrolytickú sondu, ktorá by mohla dodávať liek do oblasti hlboko v mozgu, intratumorálne dodávanie lieku na chemoterapiu pri glioblastóme alebo intrakraniálne dodávanie liekov do mozgových nádorov pomocou mäkkého biodegradovateľného elektronického zariadenia. kde sa podávanie liečiva spúšťa bezdrôtovo a potom sa MEMS po určitom čase biodegraduje. [9-11]
Aplikácie MEMS: Dodávanie liečiva cez kožu
Podávanie liekov cez kožu je neinvazívna cesta a je vhodná pre pacientov a opatrovateľov. Stratum corneum je prvou obrannou líniou tela, zadržiava vodu a chráni telo pred patogénmi. To robí transdermálnedoručenienáročné. Transdermálne náplasti, ktoré obsahujú chemické penetrujúce materiály, môžu byť spojené s kožnými alergiami, zápalmi a podráždením, a tieto ovplyvňujú priľnavosť k liekom. [12]
Polia tvorené stovkami mikroihiel môžu preniknúť cez stratum corneum a bezbolestne dodávať lieky transdermálne a intradermálne, vrátane malých molekúl, proteínov, peptidov, hormónov, genetického materiálu a vakcín. Prístupy zahŕňajú: [1, 3, 13]
• Pevné mikroihly vyrobené z kremíka, kovu, skla, keramiky alebo polymérov môžu byť použité na prepichnutie stratum corneum na zlepšenie transdermálnej absorpcie prostredníctvom náplasti.
Pevné mikroihly potiahnuté liečivom umožňujú liečivu rozpustiť sa v koži.
• Mikroihly na báze uhľohydrátov alebo polymérov obsahujú liečivo a po vložení sa rozkladajú, čo umožňuje liečivu preniknúť kožou.
• Duté mikroihly, vyrobené z kremíka, kovu alebo skla, fungujú ako vedenie, ktoré dodáva liečivo zo zásobníka.
• Hydrogélové mikroihly prepichnú kožu a napučiavajú, čím sa uvoľní liečivo.
Aplikácie MEMS: Dodávanie liečiva do oka
Rovnako ako mozog, aj oko je chránené biologickými bariérami a pôrod je náročný. Zariadenie ex vivo prevádzkované pomocou externe aplikovaného magnetického poľa by mohlo potenciálne dodávať lieky do skléry, cievovky a sietnice. [14] Mikroihly majú tiež potenciál dodávať lieky do oka. Študované prístupy zahŕňajú náplasť vo forme kontaktných šošoviek s rozpustnými ihlami nesúcimi liek, antibiotické kryoneihly na bakteriálnu infekciu a mikroihly naplnené nanočasticami na podávanie liekov do zadnej časti oka, uľahčené pomocou ionoforézy. [13]
Referencie
1. Cobo, A., R. Sheybani a E. Meng, MEMS: Enabled Drug Delivery Systems. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): s. 969-82.
2. Mendoza, LAV a kol., Nedávne pokroky v mikro-elektro-mechanických zariadeniach pre aplikácie s riadeným uvoľňovaním liečiv. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: s. 827.
3. Lee, HJ a kol., MEMS zariadenia na dodávanie liečiv. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: s. 132-147.
4. Pandey, Y. a SP Singh, Nedávne pokroky v bio-MEMS a budúce možnosti: Prehľad. Journal of The Institution of Engineers (India): Séria B, 2023. 104: s. 1377-1388.
5. Chircov, C. a AM Grumezescu, Mikroelektromechanické systémy (MEMS) pre biomedicínske aplikácie. Micromachines (Bazilej), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Trendy rozvíjajúcich sa trhov pre zariadenia na podávanie liekov. Drug Delivery Leader, 5. október 2023. Dostupné na: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma a GZ Yang, Mikro/nanosystémy pre kontrolovateľné dodávanie liečiv do mozgu. Inovácia (Camb), 2024. 5(1): s. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA a kol., Nedávne pokroky v mikro-elektro-mechanických zariadeniach pre aplikácie s riadeným uvoľňovaním liečiv. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: s. 827.
9. Yoon, Y. a kol., Systém neurálnej sondy pre behaviorálnu neurofarmakológiu pomocou obojsmerného bezdrôtového podávania liečiv a elektrofyziológie u sociálne interagujúcich myší. Nat Commun, 2022. 13(1): s. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix podpisuje dohodu o využívaní platformy MEMS spoločnosti Alcyone na priame dodávanie liečiva do glioblastómu. Fierce Pharma, 26. máj 2015. Dostupné z: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I. a kol., Biosensor-Integrated Drug Delivery Systems as New Materials for Biomedical Applications. Biomolekuly, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao a PM Zito, histológia, Stratum Corneum, v StatPearls. 2024: Ostrov pokladov (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetic microneedles: skúmanie nedávnych pokrokov v mikrofabrikovanom systéme na presné dodávanie liekov, peptidov a proteínov. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: s. 103.
14. Pirmoradi, FN a kol., Kontrolované dodávanie antiangiogénneho liečiva do ľudského očného tkaniva pomocou zariadenia Mems. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.